14 Μαρ 2021

COVID-19: Εγγυάται ο εμβολιασμός τη θεμελιώδη αρχή του Ιπποκράτη περί “ωφελέειν ή μη βλάπτειν”;

 COVID-19: Εγγυάται ο εμβολιασμός τη θεμελιώδη αρχή του Ιπποκράτη περί “ωφελέειν ή μη βλάπτειν”;

ΠΡΟΛΟΓΟΣ

Η ακόλουθη μελέτη  αποτελεί πόνημα της ερευνητικής ομάδας του Ομ. Καθηγητή Ιατρικής κ. Ι. Κουντουρά, όπου  αναζητήθηκαν και καταγράφηκαν, με βάση τη μεθοδολογία της έρευνας, δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με τα εμβόλια τα οποία αναπτύχθηκαν σε εξαιρετικά συμπιεσμένο χρόνο με στόχο την αντιμετώπιση του κορωνοϊού (Covid-19 ή SARS-CoV-2), συμπεριλαμβανομένων των νέας τεχνολογίας εμβολίων mRNA.

Ποιος όμως είναι ο σκοπός εκπόνησης αυτής της μελέτης; Σύμφωνα με τους επτά επιστήμονες, «η παρούσα ανασκόπηση, με βάση τα υφιστάμενα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα και τα αναδυόμενα ερωτήματα σχετικά με τα εμβόλια έναντι του COVID-19, στοχεύει να διεγείρει το ενδιαφέρον των κλινικών και εργαστηριακών επιστημόνων στην ανεύρεση κατά το δυνατόν μιας βέλτιστης στρατηγικής προσέγγισης σε ατομικό και ευρύτερο επίπεδο έναντι αυτής της καινοφανούς πανδημίας».

Η εν λόγω μελέτη έχει ήδη δημοσιευθεί στο αγγλόφωνο ιατρικό περιοδικό «Medicina» του Ελβετικού εκδοτικού Οίκου MDPI (PubMed indexed) με συμμετοχή 21 συγγραφέων (συνημμένο κείμενο ως  Doulberis M, et al 2021;57,253) και η Ελληνική εκδοχή της, εμπλουτισμένη με νεότερα στοιχεία, υποβλήθηκε σε ελληνικό ιατρικό περιοδικό για κοινοποίηση στο εγχώριο επιστημονικό και μη κοινό.

Κύρια συμπεράσματα της ανασκόπησης

σχετικά με τα εμβόλια κατά του κορωνοϊού.

Ως βασική αρχή της παρούσας μελέτης, δεν απορρίπτονται, γενικώς και συλλήβδην, τα εμβόλια, διότι κατά το παρελθόν, έσωσαν την ανθρωπότητα από διάφορες ασθένειες. Ωστόσο, παρατίθενται ουσιαστικά ερωτήματα, βάσει μεθοδολογίας και επιχειρημάτων, περί των εμβολίων που αναπτύσσονται σε συμπιεσμένο  βραχύ διάστημα, ιδιαίτερα περί των mRNA εμβολίων.

Από την ανάγνωση της μελέτης αυτής διαπιστώνεται η απουσία επιστημονικής τεκμηρίωσης ορισμένων θέσεων περί του εμβολίου που διατυπώνονται από αναρμόδιους φορείς  (π.χ. Μέσα Ενημέρωσης, Μέσα Κοινωνικής Δικτύωσης, Διαδίκτυο) και από ορισμένους υπέρμαχους των εμβολιασμών.

Ποιοι οι εν δυνάμει κίνδυνοι από τη βράχυνση

του χρόνου ανάπτυξης των εμβολίων.

Οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι το επείγον της εφαρμογής των εμβολιασμών, λόγω της νοσηρότητας της COVID-19 «είχε ως ουσιώδη περιορισμό, τη μη εφαρμογή των αυστηρών επιστημονικών θεσμοθετημένων διαδικασιών που απαιτούνται για τον πρωταρχικό έλεγχο ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ εκάστου εμβολίου» παραβλέποντας την «αξία των απαραίτητων προ-κλινικών μελετών για την ανάδειξη μεσοπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων πιθανών θετικών ή και επιβλαβών επιπτώσεων για τον άνθρωπο Η ταχεία διαδικασία ανάπτυξης των εμβολίων συνεπάγεται τον κίνδυνο να διαφεύγουν ανεπιθύμητες ενέργειες που διαφορετικά θα ανιχνεύονταν μέσω μακροπρόθεσμων μελετών».

Σημειώνεται,  ότι στις εγκριτικές μελέτες παρατηρείται «απουσία συμμετοχής επαρκούς αριθμού συγκεκριμένων πληθυσμιακών ομάδων, όπως ασθενείς υψηλού κινδύνου με αυτοάνοσα νοσήματα, κακοήθειες, διαβήτη, παχυσαρκία ή ηλικιωμένοι», γεγονός που «δυνατόν να παραβλέψει σοβαρές βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες συνέπειες μετά τον εμβολιασμό». Για παράδειγμα, «στη Νορβηγία, 26 ηλικιωμένοι κατέληξαν σύντομα μετά τη λήψη του εμβολίου των Pfizer-BioNTech, γεγονός που εγείρει σοβαρούς προβληματισμούς».

Η θεσμοθετημένη διαδικασία παραγωγής εμβολίων

προβλέπει τουλάχιστον δεκαετία προκλινικών μελετών.

Μια ενδιαφέρουσα επισήμανση του παρόντος άρθρου αναφέρει ότι «όλοι οι εμπλεκόμενοι φορείς επιβάλλεται να προσεγγίζουν επιστημονικώς μια προσεκτική, αυστηρώς προτυποποιημένη και ποιοτική οδό αντικειμενικής προσέγγισης που να διαφωτίζει εις βάθος τα πιθανά οφέλη ή τις πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις των εμβολίων αυτών. Ένα σχετικό ανεπίτρεπτο διαπιστούμενο επιστημονικό «bias» ενέχει ευθύνες.

Συνεπώς, ένα ασφαλές χρονικό διάστημα για την εξασφάλιση αξιόπιστων αποτελεσμάτων, απαιτεί τουλάχιστον 9 - 10 έτη προκλινικών μελετών, πριν χορηγηθεί  το εμβόλιο στον άνθρωπο».

Επίσης, οι συγγραφείς της παρούσης μελέτης διαπιστώνουν «την επιτακτική ανάγκη εφαρμογής ενός αποτελεσματικού και ασφαλούς από απόψεως παρενεργειών  εμβολιασμού με  συνοδό μειωμένη μολυσματικότητα, νοσηρότητα και θνησιμότητα από την COVID-19».

Τα διατιθέμενα εμβόλια δεν έλαβαν τελική έγκριση

αλλά «Εξουσιοδότηση Έκτακτης Ανάγκης».

Επιπρόσθετα, στη μελέτη τονίζεται ότι «η μεγάλη τάση μετάλλαξης του γενετικού μηχανισμού του SARS-CoV-2 και οι ήδη υφιστάμενες συσσωρευμένες γενετικές διαφοροποιήσεις του γονιδιώματός του, δημιουργούν ασάφειες και εγείρουν σχετική αβεβαιότητα για το αν τα εμβόλια αυτά είναι αποτελεσματικά και επιφέρουν δραστική ανοσιακή απάντηση κατά των επικρατέστερων στελεχών των κορωνοϊών.

Γι’ αυτό και ο FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) ΔΕΝ ΠΑΡΑΧΩΡΗΣΕ ΤΕΛΙΚΗ ΕΓΚΡΙΣΗ ΓΙΑ τα δύο εμβόλια mRNA (Pfizer και Moderna)  αλλά παρείχε «εξουσιοδότηση Έκτακτης Ανάγκης (Emergency Use Authorization - EUA) εφαρμόζοντας ένα αυστηρό και μακροπρόθεσμο πρόγραμμα επιτήρησης για τον έλεγχο πιθανών παρενεργειών και την περαιτέρω διερεύνηση της διάρκειας προστασίας. Στη μελέτη επισημαίνεται ότι «η εξουσιοδότηση δόθηκε προς παρεμπόδιση της SARS-CoV-2 νόσου (Covid-19), για χρήση σε άτομα 16 ετών και άνω. Αυτό υποδηλώνει, μεταξύ άλλων παραμέτρων, ασάφεια ελέγχου της δυνητικής τους ασφάλειας».

 Στην ίδια κατεύθυνση, «ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (European Medicines Agency - EMA) εξέδωσε, υπό όρους, άδεια χορήγησης για το εμβόλιο των Pfizer-BioNTech. Ο συγκεκριμένος τύπος άδειας χορηγείται και σε φάρμακα για έκτακτες υγειονομικές ανάγκες, παρά τα ελλιπή κλινικά δεδομένα».

Τρία τα απαραίτητα διαδοχικά στάδια

(φάσεις) παρασκευής εμβολίων.

Τι (δεν) έγινε κατά την παρασκευή των εμβολίων.

Στη μελέτη αναφέρεται ότι τα απαιτούμενα διαδοχικά στάδια για την παρασκευή εμβολίου είναι τρία. «Περιλαμβάνουν απαραιτήτως το στάδιο προκλινικών μελετών στο εργαστήριο (in vitro) και στα πειραματόζωα (in vivo), το στάδιο κλινικών μελετών φάσεων 1,2 και τέλος το στάδιο φάσης 3, ώστε να εξαχθούν με πλήρη διαφάνεια τα τελικά συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα ή όχι εκάστου υπό δοκιμή εμβολίου ή φαρμάκου».

Για την έναρξη κάθε επόμενης φάσης στην αλληλουχία ανάπτυξης του εμβολίου, είναι σημαντικό, «τα αποτελέσματα όλων των προηγούμενων φάσεων να είναι αξιόπιστα επιστημονικά, ώστε να δικαιολογούν την έρευνα του επόμενου σταδίου. Αντίθετα, η απαραίτητη αυτή επιστημονική διαδικασία  ανάπτυξης των εμβολίων έναντι του COVID-19 διεξήχθη σε σημαντικά βραχύτερο χρονικό διάστημα, διότι οι φάσεις ανάπτυξης επικαλύφθηκαν.

Τέλος, πριν ολοκληρωθεί η συλλογή και εξαγωγή των απαραίτητων συμπερασμάτων αναφορικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των υποψήφιων εμβολίων, ξεκίνησε η ευρεία βιομηχανική παραγωγή και διάθεσή τους στον γενικό πληθυσμό. Τα δεδομένα αυτά αναδύουν ποικίλης φύσεως επιστημονικών «bias» που συνεπάγονται δυνητικές σοβαρές συνέπειες».

Η ταχίστη παραγωγή εμβολίων οδήγησε, αναπόφευκτα, σε έξαρση αντιδράσεων και σε αρνήσεις εμβολιασμών, κάτι που θα είχε ενδεχομένως αποφευχθεί εάν η παρασκευή των εμβολίων γινόταν σε χρόνο που θα παρείχε μεγαλύτερη ασφάλεια.

Παρενέργειες από εμβολιασμούς. Προς τι η επιθετική

εκστρατεία απόκτησης «διαβατηρίου ανοσίας».

Ένα από τα θέματα που, μεταξύ άλλων, αναφέρεται στη μελέτη είναι και η αυτοανοσία που πιθανώς προκαλείται από διασταυρούμενη αντίδραση των εμβολίων, η οποία  εμπλέκεται στην ανάπτυξη αρκετών παθολογικών καταστάσεων όπως σύνδρομο Guillain-Barré, πολλαπλή σκλήρυνση, άλλες απομυελοϊνωτικές νευροπάθειες ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Κατά συνέπεια, μια ουσιώδης παρενέργεια που δύναται να επιφέρει η μαζική χορήγηση εμβολίου είναι η πρόκληση αυτοανόσων νοσημάτων, ιδιαίτερα σε άτομα που παρουσιάζουν γενετική προδιάθεση.

Από την άλλη πλευρά, «η προβολή και εφαρμογή μίας τόσο επιθετικής εκστρατείας απόκτησης “διαβατηρίου ανοσίας”, μέσω εμβολιασμού σε παγκόσμια κλίμακα, χωρίς τη γνώση μελετών που να αποσαφηνίζουν με ακρίβεια την ασφάλεια της υγείας από τους εμβολιασμούς, δυνατόν να προκαλέσει μια επίσης υψηλού κόστους έκρηξη στην παγκόσμια κοινότητα με την μορφή μίας επιπρόσθετης επιδημίας που αφορά στην αύξηση των αυτοάνοσων συνδρόμων-νοσημάτων σε άμεσο ή επιβραδυνόμενο χρονικό διάστημα μετά τον εμβολιασμό.

Το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων και Πρόληψης των ΗΠΑ (Centrers for Disease Control and Prevention – CDC), υπογραμμίζει τα δεδομένα ασφαλείας που αγνοούνται γι’ αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι: “…δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία στην παρούσα φάση, για την ασφάλεια των εμβολίων mRNA για αυτούς τους ασθενείς.

Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια των εμβολιασμών αποτελεί

βασική προϋπόθεση έγκρισης για ευρεία χρήση.

Με βάση τη Διάσκεψη του Brighton, ο κατάλογος «ανεπιθύμητων εκδηλώσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος» («adverse events of special interest-AESI») των εμβολίων, περιλαμβάνει παρενέργειες, όπως αναφυλαξία, μυοκαρδίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, αγγειίτιδες και γενικευμένοι σπασμοί.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες εκδηλώσεις είναι ήπιας βαρύτητας και περιλαμβάνουν οίδημα, ερυθρότητα και άλγος στην περιοχή έγχυσης, κόπωση και παροδική πυρεξία. Εντούτοις, ανεπιθύμητα σοβαρά συμβάματα, όπως  οι αλλεργικές αντιδράσεις αναφυλαξίας, σχετίζονται με τύπου αλλεργικής καταπληξίας (σοκ) δυνητικά θανατηφόρο πορεία απαιτώντας άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση.

Γι’ αυτό, «η μακροπρόθεσμη ασφάλεια των εμβολιασμών αποτελεί βασική παράμετρο ελέγχου προ της έγκρισης για ευρεία χρήση».

 

Η ανεύρεση κατάλληλων προτύπων πειραματόζωων αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο για την παρασκευή ενός εμβολίου.

Ως προς τη σημασία για ανεύρεσης κατάλληλων προτύπων πειραματόζωων, για σωστή μελέτη ενός υποψηφίου εμβολίου, τονίζεται ότι «με τα  πειραματικά πρότυπα που μελετήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων τρωκτικών και άλλων θηλαστικών και μη ανθρώπινων πρωτευόντων, ειδικά πιθήκων Rhesus, παρήχθησαν αρχικά ευοίωνα αποτελέσματα για την προσομοίωση της ανοσιακής αντίδρασης και των ανεπιθύμητων εκβάσεων μετά τον εμβολιασμό. Εντούτοις, όλα τα ζωικά πρότυπα που δοκιμάστηκαν, υστερούσαν στο να παράσχουν το ιδανικό υπόστρωμα για την in vivo κλινική μελέτη η οποία είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη ενός εμβολίου έναντι του ιού SARS-CoV-2».

Επιπρόσθετα, «οι κοινές και σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και των διαταραχών πήξης του αίματος, δεν καταγράφηκαν στα ζωικά πρότυπα, επισημαίνοντας επιπλέον περιορισμούς στην κλινική τους εκτίμηση».

Επιπλέον, η σχετική εμπειρία από άλλους ιούς υποδεικνύει ότι τα αντισώματα δυνατόν να προάγουν αντί να μειώνουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Αυτό το φαινόμενο, ονομαζόμενο ως εξαρτώμενη από αντισώματα ενίσχυση (antibody-dependent enhancement - ADE), οφείλεται στην παρουσία αντισωμάτων διασταυρούμενης αντίδρασης με μειονεκτική εξουδετερωτική ικανότητα, τα οποία αντί να εξουδετερώνουν το ιό, αντίθετα  προσκολλώνται στον ιό και ευοδώνουν την είσοδό του στα κύτταρα. Αυτός ο μηχανισμός αποτελεί ανασταλτικό παράγοντα για την ανάπτυξη εμβολίου για τον SARS-CoV-2, διότι η απόκριση του ξενιστή έναντι του ιού δυνατόν να είναι επιβλαβής μετά τον εμβολιασμό. Κατά συνέπεια, είναι αναγκαίες περισσότερες σχετικές μελέτες για να προσδιοριστεί εάν οι αντιδράσεις του ξενιστή έναντι του εμβολιασμού είναι προστατευτικές ή επιβλαβείς».

 

Δυνητική επιδείνωση της νόσου μετά από εμβολιασμό;

Ο σχεδιασμός σχετικών κλινικών μελετών  και η επιτήρηση -ακόμα και μετά την επίσημη αδειοδότηση- δυνατόν να παράσχουν μια πλέον αξιόπιστη στρατηγική για την ταυτοποίηση αντενδείξεων, συμπεριλαμβανομένης και της δυνητικής αύξησης της σοβαρότητας της νόσου COVID-19 μετά από τον εμβολιασμό.

Επομένως, η παράκαμψη της καθιερωμένης διαδικασίας των μελετών στα πειραματόζωα, προκάλεσε μερικά κρίσιμα ερωτήματα και ήγειρε απορίες που αφορούν στην μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των νεότερων μεθόδων εμβολιασμού και των σκευασμάτων τους κατά του ιού SARS-CoV-2».

 

Ερωτήματα ως προς την ασφάλεια έναρξης

μαζικών εμβολιασμών σε ηλικιωμένα άτομα.

Ερωτήματα σε εγκύους και νεογνά.

Στη μελέτη επισημαίνεται ότι «η πυροδοτούμενη από το εμβόλιο κατά του SARS-CoV-2 χυμική ανοσιακή απάντηση δυνατόν να επάγει τη μολυσματικότητα του ιού ή ακόμη και να οδηγήσει σε πιο σοβαρή εκδήλωση της νόσου

Σε μια εκτιμητή μειοψηφία ασθενών, η επαγωγή των αποκρίσεων της φυσικής ανοσίας δυνατόν να συμβάλλει σε υπερβολική πρόκληση της φλεγμονώδους διεργασίας με συνοδό ιστοτοξικότητα. Αυτό ιδιαίτερα δύναται να παρατηρηθεί σε ηλικιωμένους στους οποίους υφίσταται υποκείμενη κατάσταση ηπίου βαθμού χρόνιας φλεγμονής, ονομαζόμενη διεθνώς ως «inflammaging». Αυτού του είδους η χρόνια φλεγμονώδης διεργασία, συνδέεται, εν μέρει, εκτός από την ίδια τη γήρανση, και με μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου. Το τελευταίο, αναδύει ερωτήματα όσον αφορά την ασφάλεια έναρξης προγραμμάτων εμβολιασμού στους ηλικιωμένους έναντι του SARS-CoV-2».

Επιπλέον, «η φυσιολογική ολοκλήρωση της κύησης  εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αυξημένη δραστηριότητα των Th2 λεμφοκυττάρων και των ρυθμιστικών κυττάρων, με συνοδό μειωμένη απάντηση των αναφερόμενων Th1 λεμφοκυττάρων. Αντίθετα, η σχετιζόμενη με τον δυνητικό εμβολιασμό «αποκλίνουσα Th1 (CD4+ T κυτταρική) ανοσιακή απάντηση δυνατόν να προκαλέσει απώτερες διαταραχές στα νεογνά. Κατά συνέπεια, οι έγκυες γυναίκες και οι γυναικολόγοι τους απαιτείται στο μέλλον να συνυπολογίσουν τα διαθέσιμα δεδομένα για να σταθμίσουν τα πλεονεκτήματα και τους δυνητικούς κινδύνους από τα εμβόλια κατά της COVID-19.

 

Άγνωστη η διάρκεια της παρεχόμενης προστασίας

από το εμβόλιο. Απαιτούνται μακρόχρονες μελέτες

για την ακριβή εκτίμηση της αποτελεσματικότητας

και για δυνητικούς κινδύνους χορήγησης εμβολίων.

Επιπροσθέτως, «η διάρκεια της παρεχόμενης προστασίας από το εμβόλιο παραμένει άγνωστη, διότι δεν υφίστανται μέχρι σήμερα δεδομένα από μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Κατά συνέπεια, απαιτούνται μακρόχρονες σχετικές μελέτες (2~έτη) για πλέον ακριβή εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και των δυνητικών κινδύνων χορηγήσεως των εμβολίων. Ένα άλλο ουσιώδες πρόβλημα αφορά την ετερογένεια μεταξύ των δεδομένων για το δοσολογικό σχήμα των εμβολίων που απαιτείται για βέλτιστη αποτελεσματικότητα».

 

Ασάφεια για το εάν ο εμβολιασμός

προστατεύει ή όχι από τη μεταδοτικότητα.

Ένα άλλο ενδιαφέρον ζήτημα είναι ότι «δημιουργείται ασάφεια σχετικά με τη δυνητική μεταδοτικότητα μετά τον εμβολιασμό. Ενώ τα εμβόλια αυτά υποδηλώνουν την πρόληψη ή μείωση των συμπτωμάτων της νόσου, δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις αποτροπής της κλινικής λοίμωξης ή της μετάδοσης. Κατά συνέπεια, επειδή υφίσταται επιστημονική ασάφεια εάν ο εμβολιασμός προστατεύει ή όχι από τη μολυσματικότητα απαιτείται περαιτέρω ενδελεχής έλεγχος για σχετική εις βάθος διαλεύκανση».

 

Ο αβέβαιος ρόλος των μεταλλάξεων.

Ως προς τις μεταλλάξεις του ιού επισημαίνεται ότι «η δυναμική των μεταλλάξεων του SARS-CoV-2, ως RNA ιού, σε συνδυασμό με την κατεπείγουσα διαδικασία ανάπτυξης εμβολίων βασιζόμενων στο πρωταρχικό στέλεχος (wild-type), ενέχει τον κίνδυνο επίτευξης υποδεέστερων των προσδοκώμενων αποτελεσμάτων μαζικού εμβολιασμού και επιβίωσης ανθεκτικών στελεχών».

Η τεχνολογία mRNA εμβολίων και οι κίνδυνοι.

Ως προς την mRNA τεχνολογία παρασκευής εμβολίων, στη μελέτη αναφέρεται, μεταξύ άλλων, ότι «τα περισσότερα διαθέσιμα εμβόλια κατά του SARS-CoV-2 (Covid-19) βασίζονται στην τεχνολογία του mRNA, εκφράζοντας το επιφανειακό αντιγόνο της ακίδας του ιού. Ενώ αρχικές μελέτες έδειχναν ενθαρρυντικά αποτελέσματα, εντούτοις προοδευτικά αναδύθηκαν επιστημονικές ανησυχίες σχετικά με την μακροπρόθεσμη ασφάλεια των εμβολίων.

Συνεπώς, θεωρείται απαραίτητη η περαιτέρω αξιολόγηση τουλάχιστον για τους υποπληθυσμούς που υπόκεινται σε κίνδυνο για αυτοάνοσα νοσήματα και να δοθούν εναλλακτικές προσεγγίσεις.

Επιπλέον, «η παρουσία του RNA στον εξωκυττάριο χώρο φαίνεται ότι προδιαθέτει για ενδοθηλιακή βλάβη, χάλαση των ενδιάμεσων κυτταρικών συνδέσεων και οίδημα, αύξηση γλοιότητας, υπερπηκτικότητα αίματος και αυξημένη επίπτωση θρομβοεμβολικών επεισοδίων».

 

Εγγυάται ο εμβολιασμός τη ρήση του Ιπποκράτη

περί «ωφελέειν ή μη βλάπτειν»;  

«η επιστημονική κοινότητα απαιτείται να παραμένει αμερόληπτη και αντικειμενική στις διαδικασίες της σχετικής έρευνας, παραγωγής και έγκρισης, αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των διαθέσιμων σκευασμάτων - εμβολίων.

Οι λειτουργοί της Ιατρικής, για να διαχειριστούν υπεύθυνα το ισχυρό αίσθημα του καθήκοντος και να ανταπεξέλθουν επιτυχώς στην παρούσα πρόκληση απαιτείται να έχουν αδιάλειπτη συνειδητή μνεία και ως γνώμονα τη διαχρονική ρύση του Ιπποκράτη ὠφελέειν ἢ μὴ βλάπτειν”».

Ακολουθεί ολόκληρο το κείμενο της μελέτης.

 

 

COVID-19: Εγγυάται ο εμβολιασμός την θεμελιώδη αρχή “ωφελέειν ή μη βλάπτειν”;

Μ. Ντουλμπέρης,1,2 Α. Παπαευθυμίου,2,3 Α. Κυριακόπουλος,4 Κ. Καραφυλλίδου,5 Γ. Κοτρώνης,2,6 Χ. Λιάτσος,7 Ι Κουντουράς2 .

1. Κλινική Γαστρεντερολογίας και Ηπατολογίας, Πανεπιστημιακή Παθολογική Πτέρυγα, Καντονιακό Νοσοκομείο Ααράου, Ααράου 5001, Ελβετία.

2. B’ Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη 54642.

3. Κλινική Γαστρεντερολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας, Λάρισα 41110.

4. Τμήμα Έρευνας και Ανάπτυξης, Nasco AD Εεργαστήριο βιοτεχνολογίας, Πειραιάς 18535.

5. Τμήμα Παιδιατρικής, Πανεπιστημιακό Παιδιατρικό Νοσοκομείο Ζυρίχης,  Ζυρίχη 8032, Ελβετία.

6. Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Άγιος Παύλος», Θεσσαλονίκη 55134.

7. Κλινική Γαστρεντερολογίας, 401 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών, Αθήνα 11525.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ.

                                                                                                                      

     Η υφιστάμενη πανδημία με τον διεθνή όρο Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), συνεπάγεται την επιτακτική ανάγκη εφαρμογής ενός αποτελεσματικού και ασφαλούς από απόψεως παρενεργειών  εμβολιασμού με  συνοδό μειωμένη μολυσματικότητα, νοσηρότητα και θνησιμότητα από τη νόσο του Κορωνοϊού 2019 (Coronavirus disease 2019-COVID-19). Για την επίτευξη του σκοπού αυτού, η διενεργούμενη εντατική σχετική έρευνα στους τομείς της βιολογίας και των ιατρικών επιστημών σε συνδυασμό με την εξαιρετικά επείγουσα ανάγκη περιορισμού σε παγκόσμια κλίμακα της αναφερόμενης πανδημίας και των συνεπειών της σε πολλαπλούς τομείς της ανθρώπινης ζωής και της παγκόσμιας ευημερίας, οδήγησε στην ταχύτατη ανάπτυξη ενός οπλοστασίου εμβολίων. Εντούτοις, το επείγον της εφαρμογής ενός σχετικού εμβολιασμού είχε, ως ουσιώδη περιορισμό, την μη εφαρμογή των αυστηρών επιστημονικών θεσμοθετημένων διαδικασιών που απαιτούνται για τον πρωταρχικό έλεγχο ασφάλειας εκάστου εμβολίου. Το επακόλουθο επιστημονικό κενό που δημιουργήθηκε από την COVID-19, οδήγησε σε εύλογο έντονο προβληματισμό και ανησυχία κυρίως στην παγκόσμια ιατρική κοινότητα. Στη διεθνή σύγχρονη βιβλιογραφία επισημάνθηκε η σχετική επιστημονική ανακολουθία και οι συνεπαγόμενοι προβληματισμοί στην ιατρική και ευρύτερη κοινότητα. Ειδικότερα, η επιταχυνόμενη ανάπτυξη των εμβολίων υποβίβασε παραβλέποντας την αξία των απαραίτητων προ-κλινικών μελετών για την ανάδειξη μεσοπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων πιθανών θετικών ή και επιβλαβών επιπτώσεων για τον άνθρωπο. Η προηγούμενη επιστημονική εμπειρία και γνώση του υπόβαθρου της παθοφυσιολογίας των λοιμώξεων από τους κορωνοϊούς  αλλά και των τεχνολογιών ανάπτυξης των σχετικών εμβολίων, σε συνδυασμό με την ανάγκη παγκόσμιας εφαρμογής τους, οδηγεί στην ακόλουθη απαρέγκλιτη επιστημονική τήρηση του ισχύοντος πρωτοκόλλου: Όλοι οι εμπλεκόμενοι φορείς επιβάλλεται να προσεγγίζουν επιστημονικώς μια προσεκτική, αυστηρώς προτυποποιημένη και ποιοτική οδό αντικειμενικής προσέγγισης που να διαφωτίζει εις βάθος τα πιθανά οφέλη ή τις πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις των εμβολίων αυτών. Ένα σχετικό ανεπίτρεπτο διαπιστούμενο επιστημονικό «bias» ενέχει ευθύνες. Επιπρόσθετα, η μεγάλη τάση μετάλλαξης του γενετικού μηχανισμού του SARS-CoV-2 και οι ήδη υφιστάμενες συσσωρευμένες γενετικές διαφοροποιήσεις του γονιδιώματός του, δημιουργούν ασάφειες και εγείρουν σχετική αβεβαιότητα αν τα εμβόλια αυτά είναι αποτελεσματικά και επιφέρουν δραστική ανοσιακή απάντηση κατά των επικρατέστερων στελεχών των κορωνοϊών.

Η παρούσα ανασκόπηση, με βάση τα υφιστάμενα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα και τα αναδυόμενα ερωτήματα σχετικά με τα εμβόλια έναντι του COVID-19, στοχεύει να διεγείρει το ενδιαφέρον των κλινικών και εργαστηριακών επιστημόνων στην ανεύρεση κατά το δυνατόν μιας βέλτιστης στρατηγικής προσέγγισης σε ατομικό και ευρύτερο επίπεδο έναντι αυτής της καινοφανούς πανδημίας.

ABSTRACT

 

Does COVID-19 vaccination warrant the fundamental principle “ofelein i mi vlaptin”?

The current pandemic, widely known under the international term Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), imposes the urgent necessity to implement an effective and safe vaccination, in terms of side effects with accompanied reduced virus’ infectivity, morbidity and mortality by Coronavirus disease 2019 (COVID-19). To achieve this, enormous research in the biomedical world, combined with the extremely urgent need to reduce, worldwide, the reported pandemic and its consequences in multiple areas of human life and global prosperity, led to the rapid development of a vaccine arsenal. However, the urgency of implementing a relevant vaccine had, as a substantial limitation, the non-application of the strictly scientifically established procedures warranted for the primary safety control of each vaccine. The ensuing scientific gap emerged by COVID-19 has led to reasonable concern and skepticism, especially in the global medical community. The relevant scientific inconsistency and the ensuing concerns in the medical and wider community have been pointed out in the international up-to-date literature. In particular, the accelerated development of vaccines has degraded, ignoring the value of the necessary pre-clinical studies to highlight medium- and long-term positive or potentially harmful effects on humans. Previous scientific evidence and knowledge of the background of the pathophysiology of coronavirus infections and the development technologies of the relevant vaccines, combined with the necessity for their global implementation, leads to the following strict scientific observance of the current protocol: All stakeholders scientifically a careful, strictly standardized and qualitative way of approaching that in depth elucidates the possible benefits or possible side effects of these vaccines. A relevant unacceptable scientific bias entails responsibilities. In addition, the high mutation tendency of the SARS-CoV-2 genetic mechanism and the already existing accumulated genetic variations in its genome give birth to uncertainty and raise relative doubt as to whether these vaccines are effective and elicit a strong immune response against the dominant strains.

The present review, based on current scientific evidence and emerging questions about vaccines against COVID-19, aims at triggering the interest of clinical and basic research scientists in finding, as far as possible, an optimal strategic approach on an individual and general level of this new pandemic.

Λέξεις ευρετηρίασης: COVID-19, SARS-CoV-2, εμβόλια, Ιπποκράτης, περιορισμοί

ΕΙΣΑΓΩΓΗ.

Η νόσος COVID-19, αποτελεί μία αναδυόμενη - εξελισσόμενη λοιμώδη νόσο που περιεγράφηκε αρχικά στην πόλη Wuhan της Κίνας τον Δεκέμβριο του 2019, χαρακτηρίστηκε δε ως πανδημία τον Μάρτιο του 2020.1 Προκαλείται από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο του Κορωνοϊού-2 ή όπως αναφέρεται διεθνώς Severe Αcute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Ο συγκεκριμένος ιός αποτελεί μία καινοφανή γενετική γενεαλογία των κορωνοϊών με ριβοζονουκλεϊνικό (RNA) γονιδίωμα μεγέθους 27-34 kb και χαρακτηριστικές μεμβρανικές πρωτεΐνες -ακίδες, οι οποίες δρουν ως κύρια παθογενετικά στοιχεία.1 Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (7 Μαρτίου 2021),  ο συνολικός αριθμός των επιβεβαιωμένων περιστατικών από COVID-19 ήταν 116.135.492 με συνοδό θνησιμότητα 2.581.976 (2.2%).  Στην Ελλάδα, τα αντίστοιχα περιστατικά για την ίδια ημερομηνία ανέρχονται σε 273.908 και 6.705 (ποσοστό θνητότητας 2.4%).2

Εφόσον δεν υφίσταται, προς το παρόν, επιστημονικώς καθιερωμένη  θεραπεία έναντι του SARS-CoV-2 για τον άνθρωπο, εκτός άλλων προσεγγίσεων, καθίσταται επιτακτική η επείγουσα ανάγκη ανάπτυξης ενός κατάλληλου εμβολίου για την καταπολέμηση της συγκεκριμένης πανδημίας. Σύσσωμη η βιοιατρική επιστημονική κοινότητα δραστηριοποιήθηκε σε μια διαρκή και καινοφανή έντονη προσπάθεια ταχείας ανάπτυξης και εφαρμογής: α) ενός αποτελεσματικού και ασφαλούς από απόψεως παρενεργειών εμβολιασμού με συνοδό μειωμένη μολυσματικότητα, νοσηρότητα  και θνησιμότητα από τη νόσο COVID-19 και β) κατάλληλων αντι-ιικών παραγόντων και εγκεκριμένων θεραπευτικών πρωτοκόλλων.1 

Εντούτοις, το επείγον της εφαρμογής σχετικού εμβολιασμού είχε, ως ουσιώδη περιορισμό, τη μη εφαρμογή των αυστηρών επιστημονικών θεσμοθετημένων διαδικασιών που απαιτούνται για τον πρωταρχικό έλεγχο ασφάλειας εκάστου εμβολίου. Το επακόλουθο επιστημονικό κενό που δημιουργήθηκε από την COVID-19,  οδήγησε σε έντονο προβληματισμό και ανησυχία στην παγκόσμια ιατρική κοινότητα. Στη διεθνή σύγχρονη βιβλιογραφία επισημάνθηκε η σχετική επιστημονική ανακολουθία και οι συνεπαγόμενοι προβληματισμοί. Ειδικότερα, η επιταχυνόμενη ανάπτυξη των εμβολίων παρέκαμψε την αξία των απαραίτητων προ-κλινικών μελετών για την αναζήτηση μεσοπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων θετικών ή και πιθανών  επιβλαβών επιπτώσεων για τον άνθρωποΌλοι οι εμπλεκόμενοι φορείς επιβάλλεται να προσεγγίζουν επιστημονικά μια προσεκτική, αυστηρά προτυποποιημένη και ποιοτική οδό αντικειμενικής προσέγγισης, η οποία να διαφωτίζει εις βάθος τα πιθανά οφέλη ή τις πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις των εμβολίων αυτών. Ένα σχετικό ανεπίτρεπτο διαπιστούμενο επιστημονικό «bias» ενέχει ευθύνες.

Επιπρόσθετα, η μεγάλη τάση μετάλλαξης του γενετικού μηχανισμού του SARS-CoV-2 και οι ήδη υφιστάμενες συσσωρευμένες γενετικές διαφοροποιήσεις του γονιδιώματός του, δημιουργούν ασάφειες και εγείρουν σχετική αβεβαιότητα για το αν τα εμβόλια αυτά είναι εις βάθος χρόνου αποτελεσματικά και αν επιφέρουν δραστική ανοσιακή απάντηση έναντι των επικρατέστερων στελεχών των κορωνοϊών.

Στη συνάφεια αυτή, η συνεισφορά του επιφανούς ιατρού της κλασσικής  αρχαιότητας Έλληνα Ιπποκράτη (460-370 π. Χ.) τον καθιστά ως τον πατέρα της Δυτικής Ιατρικής.3 Στο βιβλίο του με τίτλο, ‘Περί Επιδημιών’ (Βιβλίο 1, πεδίο 11), μεταξύ άλλων παραμέτρων αναφέρεται η ακόλουθη διαχρονική φράση: ἀσκεῖν περὶ τὰ νοσήματα δύο, ὠφελέειν ἢ μὴ βλάπτειν”. 3 Με βάση τη θεμελιώδη αυτή αρχή του ὠφελέειν ἢ μὴ βλάπτειν” και τα υφιστάμενα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα σε συνδυασμό με τα αναδυόμενα ερωτήματα σχετικά με τα εμβόλια έναντι του COVID-19, σκοπός της παρούσης ανασκοπικής μελέτης είναι η πυροδότηση σχετικής έρευνας κλινικών και εργαστηριακών επιστημόνων για αναζήτηση μιας βέλτιστης στρατηγικής προσέγγισης της καινοφανούς αυτής πανδημίας.

 

ΣΥΝΤΟΜΗ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΤΩΝ ΕΜΒΟΛΙΩΝ.

Η πρώτη ανάπτυξη εμβολίου έναντι του ιού της ευλογιάς αποδίδεται στους Benjamin Jesty και Eduard Jenner τον 18ο αιώνα.4 Το εμβόλιο αυτό βασίστηκε σε μια απλή αλλά αποτελεσματική τεχνική καταπολέμησης των παθογόνων μικροοργανισμών με τον ενοφθαλμισμό από ζωονοσογόνους ιούς ευλογιάς σε ασθενείς ανθρώπους. Η τεχνική αυτή προκαλεί ήπια νόσο, παρέχοντας παράλληλα ανοσία σε μελλοντικές μολύνσεις του ιού.4 Ετυμολογικά, η λέξη “vaccine” προέρχεται από την λατινική λέξη “vacca”, που μεταφράζεται ως αγελάδα.

Ακολούθησε εφαρμογή μεγάλης ποικιλίας εξασθενημένων εμβολίων. Ο Pasteur και οι συνεργάτες του καθιέρωσαν τη μέθοδο εξασθένησης και διερεύνησαν τη χρήση πολλών εμβολίων συμπεριλαμβανομένων εκείνων έναντι του βακτηρίου Pasteurella multocida, του άνθρακα και της λύσσας. Στην κατηγορία αυτή συγκαταλέγεται και το εμβόλιο κατά της φυματίωσης, γνωστό και ως BCG (Bacillus Calmette Guérin).4 Μια εναλλακτική μέθοδος εμβολιασμού ήταν η αδρανοποίηση με χρήση θανατωμένων μικροοργανισμών από νόσους όπως ρικετσίωσης, κοκκύτη και πολιομυελίτιδας. Καινοτόμος στη μεθοδολογία παραγωγής εμβολίων ήταν η ανάπτυξη εμβολίων in vitro, χρησιμοποιώντας καλλιέργειες κυττάρων σε δοκιμαστικό σωλήνα.4 Επιπλέον, έγινε χρήση εμβολίων με κεκαθαρμένες πρωτεΐνες ή πολυσακχαρίτες μικροβιακής  κυτταρικής μεμβράνης, όπως εμβόλια έναντι της διφθερίτιδας, των εκλυόμενων τοξικών πρωτεϊνών του κλωστηριδίου του τετάνου, των εκκρινόμενων πρωτεϊνών του βακίλου του άνθρακα ή των πολυσακχαριτών του μηνιγγιτιδόκοκκου και πνευμονιόκοκκου.4  Πρωτοποριακός ήταν ο εμβολιασμός έναντι της ηπατίτιδας Β, με χρήση επιφανειακού αντιγόνου του ιού. Την τελευταία δεκαετία, επιπλέον καινοτόμες επιστημονικές εξελίξεις οδήγησαν στην παραγωγή εμβολίων με αγγελιοφόρο RNA (mRNA), για χρήση έναντι λοιμωδών αλλά και νεοπλασματικών νοσημάτων.4

Η μηχανική της τεχνολογίας των εμβολίων mRNA έχει στόχο την ταχεία έκφραση ορισμένων πρωτεϊνών μέσω ενός συγκεκριμένου μορίου mRNA που χορηγείται στον οργανισμό, από τα ίδια τα ριβοσώματα του οργανισμού που εμβολιάζεται. Πλεονεκτήματα των mRNA εμβολίων, περιλαμβάνουν δυνητικά εκμηδενισμό της μόλυνσης, ασφάλεια/αποτελεσματικότητα, σταθερότητα, χαμηλό κόστος και παραγωγή τους σε μεγάλη κλίμακα.5

Τα αναφερόμενα πλεονεκτήματα οδήγησαν στη σχεδίαση εμβολίων κατά του SARS-CoV-2 με την προσδοκία υψηλής αποτελεσματικότητας και δυνητικής μεσο- μακρο-πρόθεσμης ασφάλειάς τους.

 

ΕΜΒΟΛΙΑ ΕΝΑΝΤΙ COVID-19.

Η ανάγκη για την ανάπτυξη αποτελεσματικών και ασφαλών εμβολίων έναντι της υφιστάμενης πανδημίας αποτελεί κύρια πρόκληση και αντικείμενο συνεχιζόμενης εντατικής μελέτης της παγκόσμιας κοινότητας των ειδικών επιστημόνων. Προς αυτή την κατεύθυνση, η αποκρυπτογράφηση και κατανόηση των πολύπλοκων μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών της πυροδοτούμενης από τον SARS-CοV-2 ανοσιακής απάντησης του ξενιστή, αποτελούν κύριο ερευνητικό στόχο για την ανάπτυξη εμβολίων και σχετικών θεραπευτικών στρατηγικών με απώτερο σκοπό τον περιορισμό της μετάδοσης και  την ηπιότερη κλινική πορεία των ασθενών.

Ενώ είναι απαραίτητο το προκαταρκτικό μεγάλο χρονικό διάστημα της επιστημονικής διαδικασίας για την ανάπτυξη ασφαλών εμβολίων, η εμπειρία της υφιστάμενης πανδημίας του SARS-CoV-2, αιφνιδίασε και επιτάχυνε στην προκειμένη περίπτωση τη διαδικασία.6

Στη συνάφεια αυτή, επισημαίνεται ότι το εμβόλιο της Pfizer-BioNTech Covid-19 δεν έχει εγκριθεί ή αδειοδοτηθεί από το FDA (Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων), αλλά έχει εξουσιοδοτηθεί μόνο για επείγουσα χρήση στο πλαίσιο εξουσιοδοτήσεως Επείγουσας Χρήσης προς παρεμπόδιση της SARS-CoV-2 νόσου, για χρήση σε άτομα 16 ετών και άνω. Αυτό υποδηλώνει, μεταξύ άλλων παραμέτρων, ασάφεια ελέγχου της δυνητικής τους ασφάλειας.

Τα πρώτα εμβόλια ήταν κλινικά διαθέσιμα μόλις 15-18 μήνες από την έναρξη της πανδημίας.7 63 candidate vaccines in human clinical trials and more than 172 candidates in preclinical development worldwide9. Among the 60 clinically evaluated vaccines we find 13 leading candidates that are already carrying out or entering Phase 3 clinical trials Περισσότερα από 172 υποψήφια εμβόλια χορηγούνται σε προ-κλινικό επίπεδο για να λάβουν έγκριση, 63 σε ανθρώπους, ενώ 13 από αυτά βρίσκονται υπό αξιολόγηση σε κλινικές μελέτες φάσης 3.8

Επιγραμματικά, γενικότερα η διαδικασία ανάπτυξης των εμβολίων περιλαμβάνει δύο κύρια βήματα:

1.     την ταυτοποίηση ενός αντιγόνου-στόχου, και

2.     την ανάπτυξη της βέλτιστης μεθόδου χορήγησης στον οργανισμό για την επίτευξη ισχυρής χυμικής και κυτταρικής ανοσιακής απάντησης του ξενιστή.

Τα υποψήφια εμβόλια κατηγοριοποιούνται σε τέσσερεις ομάδες βασιζόμενα σε:

1.     ιούς-φορείς,

2.     μήτρα RNA,

3.     μήτρα DNA, και

4.     πρωτεΐνη-αντιγόνο του ιού.9

Επισημαίνεται ότι τα εμβόλια απαιτούν τουλάχιστον 10-15 έτη επιστημονικής διαδικασίας για να τεθούν ασφαλή προς κλινική χρήση.

Ειδικότερα, τα απαιτούμενα διαδοχικά στάδια περιλαμβάνουν απαραιτήτως: το στάδιο προκλινικών μελετών στο εργαστήριο και στα πειραματόζωα, το στάδιο κλινικών μελετών φάσεων 1,2 και τέλος το στάδιο φάσης 3, ώστε να εξαχθούν με πλήρη διαφάνεια τα τελικά συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα ή όχι εκάστου υπό δοκιμή εμβολίου.

Για την έναρξη κάθε επόμενης φάσης στην αλληλουχία ανάπτυξης του εμβολίου, είναι σημαντικό τα αποτελέσματα όλων των προηγούμενων φάσεων να είναι αξιόπιστα επιστημονικά, ώστε να δικαιολογούν την έρευνα του επόμενου σταδίου. Αντίθετα, η απαραίτητη αυτή επιστημονική διαδικασία  ανάπτυξης των εμβολίων έναντι του COVID-19 διεξήχθη σε σημαντικά βραχύτερο χρονικό διάστημα, διότι οι φάσεις ανάπτυξης επικαλύφθηκαν. Μέσα σε λίγους μήνες, περισσότερα από 30 υποψήφια εμβόλια εισήχθησαν στη φάση των κλινικών δοκιμών και αρκετά εξ αυτών (12)  βρίσκονται ήδη σε φάσεις 2/3.

Τέλος, πριν ολοκληρωθεί η συλλογή και εξαγωγή των απαραίτητων συμπερασμάτων αναφορικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των υποψήφιων εμβολίων, ξεκίνησε η ευρεία βιομηχανική παραγωγή και διάθεσή τους στον γενικό πληθυσμό. Τα δεδομένα αυτά αναδύουν ποικίλης φύσεως επιστημονικών «bias» που συνεπάγονται δυνητικές σοβαρές συνέπειες.

Τα υποψήφια εμβόλια που δοκιμάζονται έναντι της COVID-19 περιλαμβάνουν τις ακόλουθες κατηγορίες:6  

   (μη) πολλαπλασιαζόμενους ιούς-φορείς

   σωματίδια που προσομοιάζουν στους ιούς

   εκμαγείο DNA

   ζώντες - αδρανοποιημένους ιούς

   αδρανοποιημένους ιούς

   ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες-αντιγόνα του ιού 

   φυτικής προέλευσης αντιγόνα

   εκμαγείο RNA.

Στις αρχές του 2021, τουλάχιστον πέντε υποψήφια εμβόλια έχουν λάβει εξουσιοδότηση για έκτακτη χρήση σε διάφορες χώρες για κλινική εφαρμογή.8 Το εμβόλιο BNT162b2, βασιζόμενο σε mRNA, που αναπτύχθηκε από τις εταιρείες Pfizer-BioNTech, ήταν το πρώτο που έλαβε την αναφερόμενη εξουσιοδότηση για επείγουσα χρήση κατά του SARS-CoV-2 στις ΗΠΑ.10 Το εμβόλιο mRNA-1273 της εταιρείας Moderna, έλαβε, επίσης, εξουσιοδότηση για επείγουσα χορήγηση.11 To εμβόλιο Sputnik V της εταιρείας Gamaleya, βασισμένο στη χρήση ιού-φορέα για τη μεταφορά αντιγόνων έλαβε άδεια χορήγησης αρχικά στη Ρωσία.7 Το τέταρτο εξουσιοδοτημένο εμβόλιο κατά της COVID-19, αναπτύχθηκε από τις εταιρείες Astrazeneca και Vaccitech του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης και βασίζεται στην ίδια τεχνολογία με το Sputnik V.8 Η ενδιάμεση ανάλυση των εξελισσόμενων κλινικών δοκιμών για τα τέσσερα εμβόλια 12 περιγράφει ένα βραχυπρόθεσμο ασφαλές και ωφέλιμο αποτέλεσμα για όλα τα σκευάσματα. Επιπλέον, το εμβόλιο, το οποίο προέρχεται από την Λαϊκή Δημοκρατία της Κίνας και αναπτύχθηκε από την εταιρεία Sinopharm, εμπεριέχει αδρανοποιημένο τον ιό SARS-CoV-2.8 Μια ενδιάμεση ανάλυση των δεδομένων της φάσης 1, απέδωσε συγκρίσιμα αποτελέσματα με τα προαναφερθέντα εμβόλια.13

 

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΕΓΕΙΡΟΝΤΑΙ

ΑΠΟ ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ΕΝΑΝΤΙ COVID-19.

Η  χορήγηση Επείγουσας Χρήσης από το FDA για δυο mRNA COVID-19 εμβόλια και η συνοδός προσδοκία ανάπτυξης πληθώρας άλλων εμβολίων στο άμεσο μέλλον, πυροδότησαν πολλαπλά ερωτήματα, έντονους προβληματισμούς και δημόσιες αντιπαραθέσεις από την επιστημονική κοινότητα και το ευρύτερο κοινό, σχετικά με την ασφάλεια των εμβολίων.14 Ήδη άνω των 190 υποψήφιων εμβολίων τελούν σε κάποια φάση ανάπτυξής τους έναντι της SARS-CoV-2 πανδημίας.15 Το σημαντικό που αποπροσανατολίζει την επιστημονική κοινότητα και τους αποδέκτες των εμβολίων, εστιάζεται στο γεγονός ότι ορισμένες δοκιμές εμβολίων έχουν αποσυρθεί ή παγώσει για λόγους ασφαλείας. Εντούτοις, άλλες έχουν ανακηρύξει υποψήφια εμβόλια ως αποτελεσματικά και ασφαλή, όπως περιγράφουν οι Ρωσικές και Κινεζικές αρχές που ενέκριναν την κυκλοφορία τους.16 Στη συνάφεια αυτή, οι αξιολογητές και οι κυβερνώντες οφείλουν να αναλογιστούν υπεύθυνα τους τρόπους αντιμετώπισης των προκλήσεων που δημιουργούνται. προκλήσεις οι οποίες δεν σχετίζονται με τα εμβόλια καθαυτά. Οι προκλήσεις αυτές συνδυάζονται πιθανότατα με τη γενικότερη διστακτικότητα μέρους πολιτών για το σύνολο των εμβολιασμών, τις ιστορίες συνωμοσιολογίας που αναδύονται και κατακυριεύουν με φρενήρεις ρυθμούς τα μέσα μαζικής δικτύωσης σε οτιδήποτε “καινοτόμο” αλλά όχι πλήρως επιστημονικά τεκμηριωμένο και δοκιμασμένο στη σύγχρονη κοινωνία, με την οικονομική και ψυχική κόπωση και τις σοβαρές συνέπειες που επιφέρουν τα τωρινά και προτεινόμενα μέτρα υγειονομικού περιορισμού παγκοσμίως, αλλά και την ιλιγγιώδους ταχύτητας προσπάθεια εμβολιασμού του παγκόσμιου πληθυσμού. Όλα αυτά εγείρουν λογικά «conflict» ουσιώδη για την ανθρώπινη ζωή, στοιχεία που χρήζουν εις βάθος διαλεύκανσης για λόγους νομιμότητας.

O ταχύτατος παγκόσμιος ρυθμός εργασίας για ανάπτυξη και πρόωρη εφαρμογή νέων εμβολίων που δεν έχουν δοκιμαστεί επαρκώς πυροδοτούν την υφιστάμενη ανησυχία και φοβία για τον επικείμενο εμβολιασμό και θέτουν a priori σε κίνδυνο προγράμματα εμβολιασμού έναντι του SARS-CoV-2, όπως επισημαίνεται από ορισμένους ερευνητές.17 Η διστακτικότητα για τον εμβολιασμό, ειδικά στο πλαίσιο του εμβολίου έναντι του COVID-19, αποτελεί μια παγκόσμια πραγματικότητα και τα αντιεμβολιαστικά κινήματα προοδευτικά πληθαίνουν,18 ειδικότερα στον αυξανόμενο αριθμό ενηλίκων που αμφισβητούν την εγκυρότητα των προγραμμάτων προληπτικού εμβολιασμού.19 Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η αυτονομία κάθε ατόμου αποτελεί απαραβίαστη θεμελιώδη αρχή και αυτό δεν δικαιολογεί, για παράδειγμα, υποχρεωτικό εμβολιασμό. Η επιβολή υποχρεωτικού εμβολιασμού είναι καταδικαστέα. Σύμφωνα με ένα κοινώς αποδεκτό παράδειγμα, η παγκόσμια κοινότητα απαγορεύει την εθελοντική δουλεία και μονομαχία, επειδή η εκδούλευση ή δολοφονία ικανών ατόμων, ακόμα και αν συναινούν, είναι ασυμβίβαστες με τις προϋποθέσεις της αυτονομίας που είναι απαραίτητες για τους ανθρώπους ώστε να συνεχίσουν να απολαμβάνουν μία αξιοπρεπή και υγιή ζωή της δικής τους επιλογής. Για παράδειγμα, ο John Stuart Mill τοποθετήθηκε στην θεμελιώδη αρχή ότι δεν δικαιολογούν όλες οι εθελοντικές πράξεις την αυτονομία. “...Το άτομο πουλώντας τον εαυτό του σκλάβο ταυτόχρονα παραιτείται από την ελευθερία…Ελευθερία που απομακρύνει από την ελευθερία είναι ανεπίτρεπτη, παράλογη”.20 Με τον ίδιο τρόπο τα δικαιώματα της ελευθερίας του ανθρώπου επιτρέπουν την άρνηση στον εμβολιασμό και συνεπώς ο υποχρεωτικός εμβολιασμός από οιονδήποτε φορέα που την επιχειρεί, είναι ανεπίτρεπτος, γίνεται δε αίτιο νομικών και δικαστικών συνεπειών και ορθώς δεν επιβλήθηκε παγκοσμίως.

 

ΕΜΒΟΛΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΚΟΡΩΝΟΪΩΝ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ.

Αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις παθολογίες εμφανίζονται σε ασθενείς με COVID-19, όπως αυτοάνοση κυτταροπενία, αντι-φωσφολιπιδικό σύνδρομο, σύνδρομο Guillain-Barré ή νόσος Kawasaki, απαιτείται δε ιδιαίτερη προσοχή και θεραπευτική αντιμετώπιση τέτοιων δυνητικά απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων, ιδιαίτερα σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς.21 Επισημαίνεται ότι πληθώρα επιστημονικών ενδείξεων συσχετίζει τον COVID-19 με ανάπτυξη αυτονοσίας.21 Αυτοανοσία προκαλούμενη από διασταυρούμενη αντίδραση των εμβολίων, εμπλέκεται στην ανάπτυξη αρκετών παθολογικών καταστάσεων που περιλαμβάνουν,  εκτός από το αναφερόμενο σύνδρομο Guillain-Barré, πολλαπλή σκλήρυνση, άλλες απομυελοϊνωτικές νευροπάθειες, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, σύνδρομα ναρκοληψίας ή ορθοστατικής ταχυκαρδίας σε ευπαθείς πληθυσμούς.22 Κατά συνέπεια, μια ουσιώδης παρενέργεια που δύναται να επιφέρει η μαζική χορήγηση εμβολίου είναι η πρόκληση αυτοανανόσων νοσημάτων, ιδιαίτερα σε άτομα που παρουσιάζουν γενετική προδιάθεση για αυτοανοσία.23 Η ύπαρξη ομολογίας μεταξύ επιτόπων πρωτεϊνών του ιού SARS-CoV-2 και επιτόπων πρωτεϊνών του ανθρώπου οδηγεί σε διασταυρούμενες αντιδράσεις και πρόκληση αυτοανόσων νοσημάτων που αντανακλούν τις δυσμενείς επιδράσεις του εμβολιασμού.24 Επειδή τα -σχετιζόμενα με τη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα πρωτεϊνών του SARS-CoV-2 με ιστικούς επιτόπους του ανθρώπου- νοσήματα δυνατόν να επιδεινώνουν σοβαρά υποκείμενα νοσήματα των ασθενών  ή  να οδηγούν σε απρόβλεπτες αντιδράσεις που απειλούν τη ζωή των ασθενών που υποβάλλονται σε εμβολιασμό, απαιτείται ενδελεχής διερεύνηση της δυνατότητας πρόκλησης αυτοάνοσης αντίδρασης από αντιγόνα του SARS-CoV-2.25

Η προβολή και εφαρμογή μίας τόσο επιθετικής εκστρατείας απόκτησης “διαβατηρίου ανοσίας”, μέσω εμβολιασμού σε παγκόσμια κλίμακα, χωρίς τη γνώση μελετών που να αποσαφηνίζουν με ακρίβεια την ασφάλεια της υγείας από τους εμβολιασμούς, δυνατόν να προκαλέσει μια επίσης υψηλού κόστους έκρηξη στην παγκόσμια κοινότητα με την μορφή μίας επιπρόσθετης επιδημίας που αφορά την αύξηση των αυτοάνοσων συνδρόμων-νοσημάτων σε άμεσο ή επιβραδυνόμενο χρονικό διάστημα μετά τον εμβολιασμό.25 

Μελέτες σε πειραματόζωα νεαρής ηλικίας και ενός έτους, τα οποία εμβολιάστηκαν με ανοσοενισχυμένα ή μη, διπλώς αδρανοποιημένα εμβόλια (double inactivated vaccines – DIV) του ιού SARS-CoV, έδειξαν ότι ενήλικοι μύες, οι οποίοι είχαν εμβολιαστεί με το ανοσοενισχυμένο DIV (το οποίο εμπεριέχει και υπεροξείδιο του αλουμινίου) παρουσίασαν υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων στον πνεύμονα. Οι πνευμονικές ηωσινοφιλικές διηθήσεις βεβαιώθηκαν με ιστολογικό έλεγχο και κυταρομετρία ροής.26 Πνευμονικές ηωσινοφιλικές και λεμφοκυτταρικές Τh2 διηθήσεις παρατηρήθηκαν και σε μύες που εμβολιάστηκαν με εμβόλια SARS (εμπλουτισμένα ή όχι με υδροξείδιο του αλουμινίου ως ανοσοενισχυτική ουσία).24 Επισημαίνεται ότι η αυτοανοσία χαρακτηρίζεται από Th2-μεσολαβούμενες ηωσινοφιλικές κλινικές οντότητες.27 Πράγματι, η ηωσινοφιλία έχει συσχετιστεί με πολλές αυτοάνοσες και  ρευματολογικές παθήσεις ή και νοσήματα του  συνδετικού ιστού, όπως αγγειίτιδα Churg-Strauss, σύνδρομο Wegener, δερματομυοσίτιδα, σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα, σαρκοείδωση, προοδευτική συστηματική σκλήρυνση, συστηματικό ερυθηματώδη λύκος, IgG4-σχετιζόμενη νόσο και ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο εντέρου.28

Η μοριακή μίμηση μεταξύ των επιτόπων του ιού και του ξενιστή, οδηγεί και σε διασταυρούμενες αντιδράσεις με επακόλουθη παραγωγή τοξικών αυτοαντισωμάτων. Το προφίλ των κυτταροκινών που παρατηρείται στους ασθενείς με COVID-19 και οι βλάβες των πνευμόνων είναι ανάλογες εκείνων που παρατηρούνται σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα. βλάβες συμβατές με τις αντίστοιχες που έχουν παρατηρηθεί σε νεκροψίες ασθενών με COVID-19 στην Κίνα.29 Επιπροσθέτως, έχει αναφερθεί η ύπαρξη μιας επταπεπτιδικής κοινής αλύσου μεταξύ της ιικής ακιδικής γλυκοπρωτεΐνης και του ανθρώπινου πρωτεώματος (proteon).30 Στο ίδιο πλαίσιο, έχει ταυτοποιηθεί μια κοινή αλληλουχία μεταξύ του διαλυτού υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ACE-2)  και των πρωτεϊνών του ιού SARS-CoV-2, η οποία μέσω διασταυρούμενης αντίδρασης οδηγεί σε παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Ο τύπος των αλλοιώσεων που προκαλούν αυτά τα αυτοαντισώματα στον πνεύμονα των ασθενών με COVID-19, ομοιάζει με εκείνο που προκαλούν στον πνεύμονα τα αυτοαντισώματα έναντι της αγγειοτενσίνης 2 σε ασθενείς με σκληροδερμία.31  

Τα Κέντρα Ελέγχου Νοσημάτων και Πρόληψης των ΗΠΑ (Centrers for Disease Control and Prevention – CDC), υπογραμμίζουν τα δεδομένα ασφαλείας που αγνοούνται για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι: “…δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία στην παρούσα φάση, για την ασφάλεια των εμβολίων mRNA για αυτούς τους ασθενείς.28

 

εμβόλια COVID-19 και πορεία τους προς τελική έγκριση:  προ-κλινικά ΠΡΟΤΥΠΑ πειραματόζωων.

Υφίσταται επιτακτική η ανάγκη ανεύρεσης κατάλληλων προτύπων πειραματόζωων, για σωστή εκτίμηση σε προκλινική φάση ενός υποψηφίου εμβολίου και μιας καινοφανούς θεραπευτικής στρατηγικής. Οι προκλινικές πειραματικές μελέτες, αποτελούν προαπαιτούμενα κατά την διάρκεια ανάπτυξης των εμβολίων, για να προσδιοριστεί η οδός χορήγησης, οι παρεμβαλλόμενοι ανοσιακοί μηχανισμοί και η διάρκεια της αποκτώμενης προστασίας, ώστε να επιτευχθεί μια βέλτιστη ισορροπία μεταξύ ανοσίας και παρενεργειών του υπό διερεύνηση εμβολίου.31 Τα ζωικά πρότυπα παρέχουν βοήθεια στη διερεύνηση της παθογένειας και των βιολογικών μηχανισμών της νόσου COVID-19, αποσαφηνίζουν δε χαρακτηριστικά στοιχεία της φαρμακολογίας, της τοξικολογίας και του ανοσιακού συστήματος για την χάραξη θεραπευτικής εμβολιαστικής στρατηγικής.32 Το αρχικό βήμα αυτής της διαδικασίας απαιτεί προσδιορισμό του πλέον κατάλληλου πειραματικού προτύπου για εκάστη συγκεκριμένη νόσο που διερευνάται. Κατά συνέπεια, η οδός μολύνσεως, οι υποδοχείς, οι μηχανισμοί και η ευπάθεια στη νόσο απαιτείται να προσομοιάζουν με τα αντίστοιχα του ανθρώπου. Όταν μολύνεται ο ξενιστής, υπό ιδανικές συνθήκες, θα αναπτύξει τα αντίστοιχα κλινικά συμπτώματα και πορεία της νόσου ώστε να προσδώσει αρκετό υλικό για τη μελέτη της ανοσιακής αντίδρασης.31 Συνεπώς, ένα ασφαλές χρονικό διάστημα για την εξασφάλιση αξιόπιστων αποτελεσμάτων, απαιτεί τουλάχιστον 9 - 10 έτη προκλινικών μελετών, πριν χορηγηθεί  στον άνθρωπο.31

Η παρούσα πανδημία του ιού SARS-CoV-2 προκάλεσε την επίσπευση ταυτοποίησης των πειραματικών προτύπων, ως κατάλληλα για μελέτη της νόσου COVID-19 στον άνθρωπο, με  σκοπό να συμβάλλει στη θεραπευτική αντιμετώπιση και τον εμβολιασμό έναντι της αυξανόμενης μετάδοσης και θνητότητας της νόσου.33 Με τα  πειραματικά πρότυπα που μελετήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων τρωκτικών και άλλων θηλαστικών και μη ανθρώπινων πρωτευόντων, ειδικά πιθήκων Rhesus, παρήχθησαν αρχικά ευοίωνα αποτελέσματα για την προσομοίωση της ανοσιακής αντίδρασης και των ανεπιθύμητων εκβάσεων μετά τον εμβολιασμό.34 Εντούτοις, όλα τα ζωικά πρότυπα που δοκιμάστηκαν, υστερούσαν στο να παράσχουν το ιδανικό υπόστρωμα για την in vivo κλινική μελέτη η οποία είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη ενός εμβολίου έναντι του ιού SARS-CoV-2. Αυτό οφείλεται στο ότι σε κανένα από αυτά τα πειραματικά πρότυπα δεν κατέστη εφικτό να αναπαραχθεί η σοβαρή ή κρίσιμη κλινική συμπτωματολογία που σχετίζεται με τον θάνατο των ασθενών από τη νόσο COVID-19.35

Επιπρόσθετα, οι κοινές και σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και των διαταραχών πήξης του αίματος, δεν καταγράφηκαν στα ζωικά πρότυπα, επισημαίνοντας επιπλέον περιορισμούς στην κλινική τους εκτίμηση.36

Ειδικότερα, σε προκλινικό επίπεδο, ο εμβολιασμός πιθήκων Rhesus  προκάλεσε την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων, υποδηλώνοντας την ανάπτυξη δυνητικής ανοσοενισχυτικής δράσης έναντι του ιού SARS-CoV-2.37 Στο συγκεκριμένο πειραματικό πρότυπο, η αποτελεσματικότητα της παρεχόμενης προστασίας συσχετίζονταν με τους τίτλους των εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της πρωτεϊνικής ακίδας, ενώ απαιτούνταν περαιτέρω ανάλυση της ανοσιακής απόκρισης των Τ λεμφοκυττάρων.32 Οι μολυσμένοι πίθηκοι από τον ιό SARS-CoV-2, ανέπτυξαν ήπιας μορφής προσβολή των πνευμόνων, χωρίς κλινική συμπτωματολογία της COVID-19 ή θάνατο. Η διάρκεια της κλινικώς επαρκούς ανοσοποίησης ή το πιθανό ανοσοενισχυτικό αποτέλεσμα του εμβολίου στην μετεμβολιαστική περίοδο δεν κατέστησαν δυνατόν να εκτιμηθούν, λόγω της άμεσης έμφυτης κάθαρσης του ιού, της αυτοπεριοριζόμενης πνευμονίτιδας που δεν επέφερε θάνατο και της προαναφερθείσας απουσίας κλινικής πορείας.35 Επιπρόσθετα, η σχετική εμπειρία από άλλους ιούς υποδεικνύει ότι τα αντισώματα δυνατόν να προάγουν αντί να μειώνουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Αυτό το φαινόμενο, ονομαζόμενο ως εξαρτώμενη από αντισώματα ενίσχυση (antibody-dependent enhancement - ADE), οφείλεται στην παρουσία αντισωμάτων διασταυρούμενης αντίδρασης με μειονεκτική εξουδετερωτική ικανότητα, τα οποία προσκολλώνται στον ιό και ευοδώνουν την είσοδό του στα κύτταρα.32 Αυτός ο μηχανισμός αποτελεί ανασταλτικό παράγοντα για την ανάπτυξη εμβολίου για τον SARS-CoV-2, διότι η απόκριση του ξενιστή έναντι του ιού δυνατόν να είναι επιβλαβής μετά τον εμβολιασμό.38 Κατά συνέπεια, είναι αναγκαίες περισσότερες σχετικές μελέτες για να προσδιοριστεί εάν οι αντιδράσεις του ξενιστή έναντι του εμβολιασμού είναι προστατευτικές ή επιβλαβείς. Λαμβάνοντας υπόψη τη μόλυνση από τον ιό, οι υποδοχείς του  αναφερόμενου ACE-2 και οι υποδοχείς της διαμεμβρανικής πρωτεάσης της σερίνης-2, που παρουσιάζουν υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες που ανευρίσκονται στα σωματίδια του ιού και διαμεσολαβούν στην ενδοκυτταρική εισχώρηση, παρουσιάζουν διαφοροποίηση στον καταμερισμό τους στους ανθρώπινους ιστούς σε σύγκριση με τους πιθήκους Rhesus.39 Τα ανθρώπινα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ με συνοδό υψηλή ACE-2 έκφραση, αποτελούν τους πρωταρχικούς στόχους του ιού SARS-CoV-2, οδηγώντας στη λοίμωξη και αναπνευστική βλάβη. Αντίθετα, τα αντίστοιχα κύτταρα των πιθήκων Rhesus χαρακτηρίζονται από χαμηλότερη έκφραση υποδοχέων ACE-2, προφανώς υποδηλώνοντας μια ενδογενή αντίσταση κατά της λοίμωξης COVID-19 σε σύγκριση με τους ανθρώπους.40

Κατά συνέπεια, η λεπτομερής εκτίμηση των  πειραματικών προτύπων για την νόσο COVID-19 και η τήρηση ενός καθορισμένου χρονικού πλαισίου, δυνατόν να εξασφαλίσουν την αποφυγή πιθανών διχογνωμιών και αποκλίσεων από την επιστημονική ορθότητα της πρόωρης χορήγησης στους ανθρώπους.

Εκτός από την επιλογή του κατάλληλου πειραματοζώου, η χρονική διάρκεια των προκλινικών μελετών αποτελεί τον θεμελιώδη λίθο για την ορθή εκτίμηση των αποτελεσμάτων μεσο- και μακρο- πρόθεσμα.31  Ενώ η παρούσα πανδημία δεν επιτρέπει καθυστέρηση, η παρατεταμένη in vivo εκτίμηση δυνατόν να παράσχει περισσότερα ουσιώδη στοιχεία για τη διάρκεια της αντιικής προστασίας. Ειδικά για τους RNA ιούς, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2, οι επιδιορθωτικοί μηχανισμοί δεν αναγνωρίζουν και δεν επιδιορθώνουν τις μεταλλάξεις τους, οδηγώντας έτσι στη συσσώρευσή τους στο ιικό γονιδίωμα. Το μεταλλαγμένο ιικό RNA μεταγράφεται σε διάφορα πρωτεϊνικά δομικά αντιγόνα, μια διαδικασία που ονομάζεται αντιγονική εκτροπή (antigenic drift). Τα νέα αντιγόνα προδιαθέτουν στην ιική διαφυγή από την επιτήρηση του ανοσιακού συστήματος με κύριο παράδειγμα τον ιό της γρίπης. Κατά συνέπεια, συνιστάται ο ετήσιος εμβολιασμός έναντι αυτού του ιού, τα δε πρόσφατα επιστημονικά δεδομένα καθιστούν απαραίτητη την παρόμοια χρονική αναγκαιότητα εμβολιασμού κατά του SARS-CoV-2, ακόμα και σε τακτικότερα χρονικά διαστήματα.31

Εκτός από τα θεραπευτικά οφέλη, οι προκλινικές πειραματικές μελέτες δυνατόν να διαλευκάνουν δυνητικές ανησυχίες ασφάλειας των εμβολίων από δεδομένα προηγούμενων επιδημιών των κορωνοϊών. Ειδικότερα, οι μελέτες των λοιμώξεων από τους ιούς SARS-CoV και MERS-CoV έχουν αποκαλύψει μια δυσμενή ανοσοενισχυμένη νόσο που εκδηλώνεται σε δύο οδούς: την πνευμονική νόσο διαμεσολαβούμενη από αντισώματα, ή τη μειονεκτική προστασία των anti-SARS-CoV αντισωμάτων, η οποία δυνατόν να διευκολύνει την πιθανή SARS-CoV μόλυνση σε κύτταρα-στόχους.41 Βάσει δεδομένων προηγούμενων μελετών, η αναφερόμενη ADE θεωρήθηκε ότι μεσολαβείται στις περιπτώσεις ενεργοποίησης των Th2 λεμφοκυττάρων μετά τον εμβολιασμό, και, κατά συνέπεια, η εκτίμηση αυτού του ενδεχόμενου in vivo, ήταν προαπαιτούμενο για τις μελέτες χορήγησης του εμβολίου SARS-CoV-2 στους ανθρώπους.42 H επικράτηση της Τh1 ανοσιακής απόκρισης από τον εμβολιασμό κατά του SARS-CoV-2, θεωρήθηκε αρχικά ως ασφαλής συνθήκη για τον αποκλεισμό πιθανής αντίδρασης ADE στον οργανισμό του εμβολιαζόμενου.41 Εντούτοις, εκτός των ποιοτικών χαρακτηριστικών, η ποσοτικώς υπέρμετρη αντίδραση του ανοσιακού συστήματος δυνατόν να προκαλέσει την ανάπτυξη της νόσου οδηγώντας σε ανοσιακή Th2 δυσλειτουργική αντίδραση.43

Επιπλέον, η προαναφερόμενη αστάθεια του ιικού RNA και οι συνακόλουθες μεταλλάξεις, δυνατόν να πυροδοτήσουν μια απρόβλεπτη ADE ή ανεπαρκή αντιική προστασία, προδιαθέτοντας σε μια έντονη ανοσιακή αντίδραση από μια πιθανή μόλυνση του SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό. Κατά συνέπεια, επιβάλλεται προσεκτική προσέγγιση στη διαδικασία ανάπτυξης του εμβολίου για αποφυγή των αναφερόμενων δυνητικών δυσμενών συμβαμάτων τα οποία δημιουργούν προβλήματα ασφάλειας των εμβολιαζόμενων πληθυσμών. 

Μέχρι σήμερα, τα περισσότερα διαθέσιμα εμβόλια κατά του SARS-CoV-2 βασίζονται στην τεχνολογία του mRNA, εκφράζοντας το επιφανειακό αντιγόνο της ακίδας του ιού.44 Ενώ αρχικές μελέτες έδειχναν ενθαρρυντικά αποτελέσματα, εντούτοις προοδευτικά αναδύθηκαν επιστημονικές ανησυχίες σχετικά με την μακροπρόθεσμη ασφάλεια των εμβολίων.5 Εκτός από την τοπική και/ή την συστηματική ανοσιακή αντίδραση, οι οποίες απαντήθηκαν μερικώς από τις αρχικές μελέτες, η διαρκής έκφραση του σχετιζόμενου με το εμβόλιο mRNA αντιγόνου, η τοξικότητα των ξένων νουκλεοτιδίων στο γονιδίωμα του ξενιστή και η επαγωγή αντισωμάτων που προσβάλουν τον ίδιο τον ξενιστή, απαιτούν in vivo μακροπρόθεσμη εκτίμηση πριν διατεθούν τα εμβόλια στην παγκόσμια κοινότητα, για να προσδιοριστούν, τουλάχιστον, οι υποπληθυσμοί που υπόκεινται σε κίνδυνο για αυτοάνοσα νοσήματα και να δοθούν εναλλακτικές προσεγγίσεις.

Επιπλέον, η παρουσία του RNA στον εξωκυττάριο χώρο φαίνεται ότι προδιαθέτει για ενδοθηλιακή βλάβη, χάλαση των ενδιάμεσων κυτταρικών συνδέσεων και οίδημα, αύξηση γλοιότητας, υπερπηκτικότητα αίματος και αυξημένη επίπτωση θρομβοεμβολικών επεισοδίων.5

Επί του παρόντος, δεν υφίστανται δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι τα in vitro ή τα πειραματικά ζωικά πρότυπα της SARS-CoV-2 λοίμωξης, προβλέπουν με συνέπεια την ανάλογη εμπειρία στους ανθρώπους. Ενώ τα ζωικά πρότυπα της SARS-CoV-2 λοίμωξης πιθανόν να διευκρινίζουν τους ανοσιακούς προστατευτικούς μηχανισμούς,  μελλοντικές σχετικές επιστημονικές προσεγγίσεις του φαινομένου αυξημένης νόσου σε ανθρώπους που λαμβάνουν υποψήφια εμβόλια για τον COVID-19, κρίνονται επιτακτικές για αναγνώριση του κινδύνου της σχετιζόμενης με αυξημένη ανοσιακή αντίδραση νόσου. Ο σχεδιασμός σχετικών κλινικών μελετών  και η επιτήρηση ακόμα και μετά την επίσημη αδειοδότηση δυνατόν να παράσχουν μια πλέον αξιόπιστη στρατηγική για την ταυτοποίηση αντενδείξεων, συμπεριλαμβανομένης και της δυνητικής αύξησης της σοβαρότητας της νόσου COVID-19 μετά από τον εμβολιασμό.45

Συμπερασματικά, η παράκαμψη της καθιερωμένης διαδικασίας των μελετών στα πειραματόζωα, προκάλεσε μερικά κρίσιμα ερωτήματα και ήγειρε απορίες που αφορούν στη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των νεότερων μεθόδων εμβολιασμού και των σκευασμάτων τους κατά του ιού SARS-CoV-2. Κατά συνέπεια, η διάθεση των εμβολίων στον παγκόσμιο πληθυσμό απαιτεί τη θεσμοθετημένη προκαταρκτική προσέγγιση ανάπτυξης των εμβολίων, βασιζόμενη σε καλά σχεδιασμένες επιστημονικές μελέτες για να παραχθούν βέλτιστα αποτελέσματα πρόληψης χωρίς συνοδό κίνδυνο επιπλοκών.

 

αποτελεσματικότητα / ανεπιθύμητες ενέργειες εμβολιασμόΥ έναντι της COVID-19.

 

Δεν υφίσταται εμβόλιο ή φάρμακο πλήρως απαλλαγμένο από ανεπιθύμητα συμβάματα ή δυνητικές επιπλοκές. Με βάση τη Διάσκεψη του Brighton, ο κατάλογος «ανεπιθύμητων εκδηλώσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος» ( «adverse events of special interest-AESI») των εμβολίων, περιλαμβάνει παρενέργειες, όπως αναφυλαξία, μυοκαρδίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, αγγειίτιδες και γενικευμένοι σπασμοί.46,47

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες εκδηλώσεις είναι ήπιας βαρύτητας και περιλαμβάνουν οίδημα, ερυθρότητα και άλγος στην περιοχή έγχυσης, κόπωση και παροδική πυρεξία.48 Εντούτοις, ανεπιθύμητα σοβαρά συμβάματα, όπως  οι αλλεργικές αντιδράσεις αναφυλαξίας, σχετίζονται με τύπου αλλεργικής καταπληξίας (σοκ) δυνητικά θανατηφόρο πορεία απαιτώντας άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση.49 Ειδικότερα, σχετικά με τους εμβολιασμούς κατά της COVID-19, έχουν αναφερθεί μετά τον εμβολιασμό αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής αναφυλαξίας (μετά την πρώτη δόση του Pfizer-BioNTech anti-COVID-19 εμβολίου τον Δεκέμβριο 2020), κινητοποιώντας τους αρμόδιους φορείς, ώστε να εκδώσουν στοχευμένες και επικαιροποιημένες κατευθυντήριες θεραπευτικές προσεγγίσεις.49 Για τον σκοπό αυτό, οι χώροι διεξαγωγής εμβολιασμών επιβάλλεται να διαθέτουν τα απαραίτητα μέσα και εκπαιδευμένο προσωπικό για την αντιμετώπιση της αναφυλαξίας και να εξασφαλίζουν επαρκή χρόνο παρακολούθησης μετά τον εμβολιασμό. Επιπλέον, οι αλλεργικοί ασθενείς απαιτείται να είναι εκπαιδευμένοι και να  προμηθεύονται ενέσεις αδρεναλίνης για την άμεση χορήγησή της σε περίπτωση αναφυλαξίας εκτός νοσηλευτικής μονάδας.49

Επιπρόσθετα, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια των εμβολιασμών αποτελεί βασική παράμετρο ελέγχου προ της έγκρισης για ευρεία χρήση. Επιδείνωση της κλινικής λοιμώδους νόσου έχει παρατηρηθεί μετά από εμβολιασμούς κατά του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV, εμβόλιο FIRSV). Ειδικότερα, διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση των ποσοστών νοσηλείας λόγω RSV σε παιδιά εμβολιασμένα με FIRSV ηλικίας 6-11 μηνών, προκαλώντας δύο θανάτους, η δε σχετιζόμενη με εμβόλιο FIRSV επιδείνωση της νόσου οδήγησε στην παύση της κλινικής μελέτης. Επίσης, μελέτες σε πειραματόζωα για την ανάπτυξη εμβολίων έναντι των MERS και SARS-CoV-1 έχουν αναδείξει περιπτώσεις κλινικής επιδείνωσης της νόσου.50

Επισημαίνεται ότι, η πυροδοτούμενη από το εμβόλιο κατά του SARS-CoV-2 χυμική ανοσιακή απάντηση δυνατόν να επάγει τη μολυσματικότητα του ιού ή ακόμη και να οδηγήσει σε πιο σοβαρή εκδήλωση της νόσου45.  Η μεσολαβούμενη από αντισώματα ανοσοενίσχυση (ADE) ή η εντεταμένη αναπνευστική νόσος (Enhanced Respiratory Disease - ERD) είναι τυπικά παραδείγματα υπερβολικής ανοσοαπόκρισης κατά του ιού.51 Ο κίνδυνος τέτοιου είδους ανεπιθύμητων συνεπειών υφίσταται και στην περίπτωση των εμβολίων SARS-CoV-2, εύρημα που δυνατόν να υποεκτιμάται από το γεγονός ότι οι πολύ πρόσφατες κλινικές δοκιμές είναι βραχυπρόθεσμες.45 Σε μια εκτιμητή μειοψηφία ασθενών, η επαγωγή των αποκρίσεων της φυσικής ανοσίας δυνατόν να συμβάλλει σε υπερβολική πρόκληση της φλεγμονώδους διεργασίας με συνοδό ιστοτοξικότητα. Αυτό ιδιαίτερα δύναται να παρατηρηθεί σε ηλικιωμένους στους οποίους υφίσταται υποκείμενη κατάσταση ηπίου βαθμού χρόνιας φλεγμονής, ονομαζόμενη διεθνώς ως «inflammaging».52 Αυτού του είδους η χρόνια φλεγμονώδης διεργασία, συνδέεται, εν μέρει, εκτός από την ίδια τη γήρανση, και με μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου. Το τελευταίο, αναδύει ερωτήματα όσον αφορά την ασφάλεια έναρξης προγραμμάτων εμβολιασμού στους ηλικιωμένους έναντι του SARS-CoV-2.53