Ηθικοί και επιστημονικοί προβληματισμοί σχετικά με την πρώιμη έγκριση και ανάπτυξη* ενός εμβολίου COVID-19

Σχόλιο Μαμά Μπαμπάς και Παιδιά: Μεταξύ άλλων επιφυλάξεων που ενδεχομένως έχει ο πολίτης για την  βιαστική έγκριση και τον εκβιαστικό εμβολιασμό για τον  Covid-19, προστίθενται και οι ακόλουθες: Η  έγκριση ενός εμβολίου με ταχείες διαδικασίες φαίνεται να παρεμποδίζει την ολοκληρωμένη συλλογή πληροφοριών σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία για τα νέου τύπου mRNA εμβόλια. 

Επίσης δυσχεραίνει την περάτωση των δοκιμών που αφορούν στα υπόλοιπα εμβόλια που αναμένουν έγκριση μετά το πρώτο,  για τα οποία τίθεται ως προϋπόθεση κυκλοφορίας η έως 10% παρέκκλιση αποτελεσματικότητας σε σχέση με το εγκεκριμένο.(Παρά το ότι τα εν λόγω εμβόλια ίσως υπερτερούν στην ασφάλεια). Επιπρόσθετα δημιουργούνται ζητήματα με την συμμετοχή εθελοντών, το τρόπο σχεδιασμού αλλά και την ηθική των λοιπών ερευνητικών μελετών.  Όλα τα παραπάνω προκαλούν αίσθημα αβεβαιότητας και ανασφάλειας στους πολίτες οι οποίοι γίνονται ακόμη πιο επιφυλακτικοί στην βεβιασμένη εφαρμογή του αντι-Covid-19 εμβολιασμού.

______________

Η τρέχουσα επιδημία απαιτεί την πρώιμη χορήγηση άδειας και την εφαρμογή ενός εμβολίου κατά της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) που να παρέχει «αξιοσημείωτη» αποτελεσματικότητα (1). Ωστόσο, η επίτευξη αυτού του στόχου θα μπορούσε να θέσει σε κίνδυνο δύο ηθικές αρχές που κατευθύνουν την κλινική έρευνα – την επιστημονική εγκυρότητα, η οποία βασίζεται στην ισορροπία κινδύνου και οφέλους και την κοινωνική αξία, η οποία καθορίζεται αντικειμενικά με βάση τη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη πρόληψη της νόσου COVID-19.

Πέντε εταιρείες του Δυτικού κόσμου διεξάγουν τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, (Randomised Clinical Trials) (RCTs) φάσης 3, με χρήση εικονικού φαρμάκου, και  ο πρωτογενής στόχος τους  είναι η πρόληψη της κλινικής νόσου (Πίνακας). Κάθε δοκιμή θα διαρκέσει έως και 2 χρόνια και θα έχει τουλάχιστον μία ενδιάμεση ανάλυση-αξιολόγηση. Μόλις μία από αυτές τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCT) κατοχυρώσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου και παράσχει δεδομένα ασφαλείας δύο μηνών (2), η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) θα μπορούσε εντός λίγων ημερών ή εβδομάδων να χορηγήσει άδεια για το εμβόλιο, ή  να επιτρέψει χρήση  τύπου «έκτακτης ανάγκης» (Emergency Use Authorization),  (EUA). Η εφαρμογή του θα μπορούσε να ξεκινήσει αμέσως μετά από οποιαδήποτε από τις δύο τύπου εγκρίσεις. Η πρώιμη έγκριση είναι δυνατή επειδή καθεμία από αυτές τις δοκιμές έχει επιστρατεύσει δεκάδες χιλιάδες συμμετέχοντες, και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας και το FDA (3) απαιτούν για τα εμβόλια να δείχνουν μόνο "τουλάχιστον 50% αποτελεσματικότητα."

Αυτές οι προϋποθέσεις σημαίνουν ότι ο πρωτογενής στόχος αποτελεσματικότητας θα μπορούσε να τεκμηριωθεί με περίπου 50 περιστατικά ληπτών εμβολίου και 100 περιστατικά ληπτών εικονικού φαρμάκου (1). Μεταξύ των δευτερογενών εκτιμώμενων στόχων είναι ο ρυθμός ορομετατροπής και οι μέσοι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων ειδικών για  τον κορωνοϊού τ.2, υπευθύνου για το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV-2).

Πίνακας: Μεγάλη, Παράλληλη, Διπλή-Τυφλή, Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, Τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη αποτελεσματικότητας φάσης 3, που αφορά  υποψήφια εμβόλια για  τον Covid-19, χρηματοδοτούμενα από Δυτικές Εταιρείες.

Αλλά αυτό το σενάριο της πρώιμης έγκρισης δεν θα δώσει απαντήσεις  στα  ερωτήματα που αφορούν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, για τα οποία απαιτούνται δεδομένα έρευνας περισσοτέρων μηνών. Επιπλέον, η πρόωρη ανάπτυξη (παραγωγή) θα μπορούσε να παρεμποδίσει την απόκτηση των μακροπρόθεσμων επιστημονικών δεδομένων. Σε χώρες όπου το εγκεκριμένο εμβόλιο έχει αναπτυχθεί και χορηγείται, αλλά συγχρόνως  συνεχίζεται η αρχική κλινική δοκιμή, οι ερευνητές θα πρέπει να ενημερώσουν τους συμμετέχοντες στη μελέτη σχετικά με την ήδη χρήση του εγκεκριμένου εμβολίου, επειδή αυτή  η πληροφορία  θα μπορούσε να επηρεάσει την προθυμία τους να συνεχίσουν στη δοκιμή (4). Θα χρειαστεί νέα συγκατάθεση (5) και οι ερευνητές θα πρέπει να ενημερώσουν εκείνους που δεν επιθυμούν να συνεχίσουν, για το  εάν έλαβαν το εμβόλιο ή το εικονικό φάρμακο, έτσι ώστε όσοι έλαβαν εικονικό φάρμακο να μπορούν να ζητήσουν εμβόλιο εκτός της δοκιμής (3). Εάν αρκετοί συμμετέχοντες στη μελέτη αρνηθούν να  συγκατατεθούν στην παραμονή τους στη δοκιμή, η δοκιμή ενδεχομένως θα πρέπει να τερματιστεί πρώιμα. 

Εάν η δοκιμή περατωθεί πολύ νωρίς, οι ερευνητές ενδέχεται να μη λάβουν αρκετά διαχρονικά δεδομένα για να εντοπίσουν προβλήματα ασφαλείας του εμβολίου σε μακροπρόθεσμη βάση, να προσδιορίσουν πόσο διαρκεί η αποτελεσματικότητα του εμβολίου, να προσδιορίσουν εάν η εξασθένηση στην ανοσία σχετίζεται με μείωση στα επίπεδα (ή τους τίτλους) αντισωμάτων που εξουδετερώνουν το SARS -CoV-2, και να προσδιορίσουν σωστά  τα επίπεδα εξουδετερωτικών  αντισωμάτων που σχετίζονται με την ανοσία - όλα αυτά είναι ερωτήματα που είναι αβέβαιο εάν θα καταφέρουν να απαντηθούν.

Τα ζητήματα μακροπρόθεσμης ασφάλειας είναι ιδιαίτερα σημαντικά για τα εμβόλια που χρησιμοποιούν τεχνολογία mRNA, επειδή τα χαρακτηριστικά τους είναι λιγότερο γνωστά.

Ένα άλλο πρόβλημα που είναι λιγότερο εμφανές, είναι ότι η πρώιμη έγκριση οποιουδήποτε μεμονωμένου εμβολίου (οποιασδήποτε εταιρείας) θα μπορούσε να περιπλέξει την αξιολόγηση των εναπομεινάντων εμβολίων (των άλλων εταιρειών). Μόλις χορηγηθεί άδεια χρήσης ενός εμβολίου, οι κλινικές δοκιμές με εικονικό φάρμακο (RCT) των  άλλων εμβολίων δεν θα είναι αποδεκτές ηθικά ( σημ: διότι θα θεωρηθεί πως αδικούνται αυτοί που δεν λαμβάνουν καθόλου εμβόλιο)  και η πιο πιθανή εναλλακτική λύση θα είναι να μετατραπούν οι τρέχουσες κλινικές δοκιμές  RCT, σε μελέτες μη κατωτερότητας, (δηλαδή συγκριτικές μεταξύ  δύο τύπων εμβολίων) (6). Ο στόχος των δοκιμών μη κατωτερότητας θα είναι να αποδείξουν ότι η ανοσοανταπόκριση (δηλαδή η ανάπτυξη  εξουδετερωτικών τίτλων ή επιπέδων αντισωμάτων) του υποψήφιου (υπό έλεγχο) εμβολίου δεν είναι κατώτερη από εκείνη του εγκεκριμένου εμβολίου, (εντός προκαθορισμένων  περιθωρίων), στόχο για τον οποίο το FDA έχει ορίσει όριο μειονεκτικότητας  «χαμηλότερο από 10 %» για τα εμβόλια COVID-19 (3). Οι δοκιμές μη κατωτερότητας εμβολίων δεν είναι νέες. Για παράδειγμα, μια συστηματική ανασκόπηση ανέφερε ότι το περιθώριο μη κατωτερότητας ήταν  ακριβώς 10% στο 74% των δοκιμών εμβολίων, και χαμηλότερο από 10% στο 22% αυτών (6).

Ένας άλλος ερευνητικός σχεδιασμός που θα μπορούσε να αντικαταστήσει τις μελέτες ελέγχου με εικονικό φάρμακο (RCT) είναι η ελεγχόμενη δοκιμή πρόκλησης νόσου στον άνθρωπο. Σε αυτόν τον τύπο δοκιμής, ένας σχετικά μικρός αριθμός εθελοντών εμβολιάζεται με το υποψήφιο εμβόλιο και στη συνέχεια εκτίθενται στον SARS-CoV-2 (7). Το κατά πόσον αυτός ο σχεδιασμός κλινικής δοκιμής θα είναι αποδεκτός από τους ρυθμιστικούς οργανισμούς δεν είναι σαφές, αλλά αυτές οι δοκιμές σαφώς θα ήταν πολύ περιορισμένες (σε αριθμό συμμετεχόντων) για να παρέχουν αξιόπιστα δεδομένα ασφάλειας.

Ένα άλλο ζήτημα είναι πως η ύπαρξη εγκεκριμένου εμβολίου θα επηρεάσει την ένταξη ατόμων στις κλινικές δοκιμές των υπολοίπων υποψήφιων εμβολίων, ανεξάρτητα από το σχέδιο μελέτης που χρησιμοποιείται. Παραδείγματος χάριν, στις χώρες όπου χρησιμοποιείται το εγκεκριμένο εμβόλιο, και ειδικότερα όπου αυτό χορηγείται χωρίς οικονομική επιβάρυνση του λήπτη, είναι αβέβαιο πόσα άτομα θα δεχθούν να ενταχθούν εθελοντικά σε μια  κλινική δοκιμή ενός διαφορετικού εμβολίου, που δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ότι τα προστατεύει από τον ιό.

Για να κατανοήσουμε πώς να χρησιμοποιήσουμε με τον καλύτερο τρόπο τα διάφορα εμβόλια που αναμένονται να γίνουν διαθέσιμα, πρέπει να γνωρίζουμε τα διαφορετικά χαρακτηριστικά τους και ιδιαίτερα τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις τους (8). Ωστόσο, η πρώιμη έγκριση και η εφαρμογή ορισμένων εμβολίων προτού ακόμη μάθουμε τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις τους φαίνεται αναπόφευκτη. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη πρόβλεψη είναι ότι όλοι θέλουν το εμβόλιο στις Ηνωμένες Πολιτείες,  θα μπορέσουν πιθανότατα να εμβολιαστούν έως τον Απρίλιο του 2021 (9). Αυτό θεωρείται μεγάλο επίτευγμα. Αλλά θα εντείνει επίσης τις ανησυχίες μας για τα ηθικά ζητήματα που σχετίζονται με την πρώιμη έγκριση και ανάπτυξη  των εμβολίων. Αυτή η πιθανότητα καθιστά ακόμη πιο σημαντικό για εμάς να προνοήσουμε από τώρα για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων. Μια πρόσφατη δημοσκόπηση διαπίστωσε ότι το 42% των Αμερικανών είναι απρόθυμοι ή δεν είναι σίγουροι ότι θέλουν να εμβολιαστούν (10). Είναι πιθανόν περισσότεροι άνθρωποι να συμφωνήσουν να εμβολιαστούν εάν συνεχίσουμε να βελτιώνουμε τα εμβόλια κατά του COVID-19, εφόσον ήδη έχουμε ξεκινήσει αυτήν την προσπάθεια.

* Παραγωγή, κυκλοφορία και χρήση.

Αυτό το άρθρο δημοσιεύθηκε στο Annals.org στις 20 Νοεμβρίου 2020

Πηγή: https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-7357

https://mumdadandkids.gr